История науки об Иммунитете

20 век. Иммуноглобулины. Гуморальная теория иммунитета.

Л.Пастер полагал, что механизм защиты организма предва­рительной иммунизацией состоит в том, что при иммунизации микроб "выедает" специфические пищевые вещества в орга­низме (по аналогии с культивированием микробов in vitro) и при повторном заражении одноименным микробам уже нечем питаться. Однако вскоре Теобальд Смит (Theobald Smith) по­казал, что иммунитет можно индуцировать введением не жи­вых, а убитых микроорганизмов, которые уже не потребляют питательных веществ. А Э.Беринг и Ш.Китасато и вовсе иммунизировали животных супернатантами с культур дифтерий­ной палочки и столбнячного микроба и получили сыворотки, нейтрализующие каждая свой токсин. Эти прикладные работы не остались незамеченными, и ученые — врачи и бактериологи — будущие иммунологи принялись за изучение механизмов защиты от инфекционных болезней. Первое открытие на этом пути сделали Эмиль фон Беринг (Emil von Behring, 1854— 1917) и его коллеги Шибасабуро Китасато (Shibasaburo Kitasato, 1892-1913) и Е.Вернике (E.Wernicke). В 1890 г. они опублико­вали работу, в которой показали, что сыворотка крови, т.е. жидкая бесклеточная часть крови от людей, переболевших дифтерией или столбняком, или животных, которым вводили микробные токсины, способна инактивировать свой токсин. Они назвали этот феномен антитоксическими свойствами сы­воротки и ввели термин "антитоксин" для обозначения той субстанции в жидкой части крови, которая появляется у кон­тактировавших с дифтерийной бактерией организмов и спо­собна инактивировать токсин. В 1891 г. термин "антитоксин" использовали итальянские исследователи Д.Тиццони и Д.Каттани применительно к неким факторам, которые появляются в сыворотке крови животного после введения ему несмертель­ных доз токсина столбняка. Эти факторы способны нейтрали­зовать постоянное действие токсина столбняка. Кроме фено­мена нейтрализации токсических свойств, эти исследователи эмпирическим путем нашли способ "дотронуться до антиток­синов руками": они сумели осадить антитоксин из цельной сыворотки сульфатом магния. На основании этого биохими­ческого свойства в первой же работе антитоксины правильно были отнесены к белкам и, более того, к белкам-глобулинам. И в наши дни самая первая и доступная методика по выделе­нию иммуноглобулинов — осаждение солями серной кислоты (сульфатом аммония или сульфатом натрия).

Справедливости ради напомним, что факт существования противомикробных свойств у крови млекопитающих описан первыми микробиологами-микроскопистами, со времен изо­бретателя микроскопа А.Левенгука, наблюдавшими стериль­ность препаратов из крови здоровых животных и людей. На­блюдение того, что сыворотка животных способна убивать бактерии, опубликовано G.Nuttall в 1888 г. G.Nuttall первым описал не только феномен антибактериальных свойств нор­мальной сыворотки, но и то, что эти свойства заметно возрас­тают после иммунизации. В 1891 г. в статье Пауля Эрлиха (Paul Ehrlich, 1854—1915) противомикробные вещества крови автор назвал термином "антитело" (по-немецки antikorper), так как бактерий в то время называли термином "korper" — микроско­пические тельца. Но П.Эрлиха "посетило" глубокое теорети­ческое прозрение. Несмотря на то, что факты того времени свидетельствовали, что в крови неконтактировавшего с кон­кретным микробом животного или человека не определяются антитела против данного микроба, П.Эрлих каким-то образом осознал, что и до контакта с конкретным микробом в организ­ме уже есть антитела в виде, который он назвал "боковыми цепями". Как мы теперь знаем, это именно так, и "боковые цепи" Эрлиха — это подробно изученные в наше время рецеп­торы лимфоцитов для антигенов. Позже этот же образ мыслей П.Эрлих "применил" к фармакологии: в своей теории химио-терапии он предполагал предсуществование в организме рецеп­торов для лекарственных веществ. В 1908 г. П.Эрлиху вручили Нобелевскую премию за гуморальную теорию иммунитета. В 1899 г. Л.Детре (сотрудник И.И.Мечникова) ввел термин "антиген" для обозначения субстанций, в ответ на которые организм животных и человека способен вырабатывать антитела.

Одновременно с П.Эрлихом в 1908 г. Нобелевскую премию за клеточную теорию иммунитета получил великий русский ученый Илья Ильич Мечников (1845—1916). Современники И.И.Мечникова отзывались об его открытии как о мысли "гиппократовского масштаба". Сначала И.И.Мечников как зо­олог экспериментально изучал морских беспозвоночных фауны Черного моря в Одессе и обратил внимание на то, что опре­деленные клетки (целомоциты) этих животных поглощают инородные субстанции (твердые частицы и бактерий), проник­шие во внутреннюю среду. Затем (1884 г.) он увидел аналогию между этим явлением и поглощением белыми клетками крови позвоночных животных микробных телец. Эти процессы на­блюдали и до И.И.Мечникова другие микроскописты. Но толь­ко И.И.Мечников осознал, что это явление не есть процесс питания данной единичной клетки, а есть защитный процесс в интересах целого организма. И.И.Мечников первым рассмат­ривал воспаление как защитное, а не разрушительное явление. Против теории И.И.Мечникова в начале XX в. были большин­ство патологов, так как они наблюдали фагоцитоз в очагах воспаления, т.е. в больных местах, и считали лейкоциты (гной) болезнетворными, а не защитными клетками. Более того, не­которые полагали, что фагоциты — разносчики бактерий по организму, ответственные за диссеминацию инфекций. Но идеи И.И.Мечникова устояли; ученый назвал действующие таким образом защитные клетки "пожирающими клетками". Его мо­лодые французские коллеги предложили использовать гречес­кие корни того же значения. И.И.Мечников принял этот ва­риант, и появился термин "фагоцит". Эти работы и теория Мечникова чрезвычайно понравились Л.Пастеру, и он пригла­сил Илью Ильича работать в свой институт в Париже.

Научный спор между клеточной (И.И.Мечников и его ученики) и гуморальной (П.Эрлих и его сторонники) теориями иммунитета длился более 30 лет и способствовал развитию иммунологии как науки. На протяжении всех этих 30 лет сторонников клеточной теории было намного меньше, чем сторонников гуморальной, по той простой причине, что мето­ды работы с клетками во много раз более трудоемки, чем методы регистрации реакций антиген — антитело в растворах. Но в конечном счете все пришли к тому осознанию, что всякий иммунный ответ есть клеточный. И.И.Мечников и его ученики не могли вербально парировать "видимые невооруженным гла­зом" аргументы "гуморалистов", но они работали эксперимен­тально и публиковали статью за статьей, в которых показыва­ли, что между наличием бактерицидных субстанций в крови и защищенностью организма от инфекционной болезни часто нет корреляции. Зато есть корреляции между резистентностью к болезни и способностью фагоцитов убивать бактерий (например, в случае anthrax). Ученики И.И.Мечникова поставили эксперимент с помещением бактерий в капсулу из фильтро­вальной бумаги, которая пропускала антитела и комплемент, но не допускала до бактерий фагоциты: в результате микробы остались вирулентными! Английские ученые А.Райт и С.Дуглас (Almroth Wright, S.R.Douglas) фактически воссоединили теории Мечникова и Эрлиха в своем исследовании феномена, который они назвали опсонизацией, состоящего в том, что в присутствии антител фагоцитоз микробов существенно усиливается. Орspnein по-гречески — делать вкусным (антитела делают микро­бов "вкусными" для фагоцитов). Среди друзей А.Райта был Бернард Шоу, который написал пьесу "The Doctor's Dilemma" по мотивам профессионального спора сторонников И.И.Мечникова и сторонников П.Эрлиха. Члены академии наук Швеции в 1908 г. обоим, И.И.Мечникову и П.Эрлиху, присудили высшую ученую награду — Нобелевскую премию.

История науки об Иммунитете